基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠效葡萄蔗糖以次（Incretin）是一类在进食食物可作质诱发下，由消化该系统内黏液复合物质多肽黏液的甲状腺激以次，可通过效进β复合物质的葡萄蔗糖岛以次黏液、抑制α复合物质不适当的葡萄蔗糖升蔗糖以次黏液、在短期内胃部排空及抑制食欲等多个唯一可进行本机高血压稳定状态可调。

在无论如何的十年里，基于肠效葡萄蔗糖以次的放射治疗药剂可作，还包括葡萄蔗糖高高血压以次样多肽 1（GLP-1）抗原抑制作用和二多肽基磷酸酶（DPP-4）抑制，优化了对 2 改进型高血压的主体管理。以外的放射治疗为了让还包括长效 GLP-1 抗原抑制作用、GLP-1 萘和坚实葡萄蔗糖岛以次以单独比例组多肽的混搭药剂以及粘液植入的可曾一度静脉静脉注射 GLP-1 抗原抑制作用的微改进型阻碍气化。

将会，药剂或诱发 GLP-1 萘有确实视作现实。此外，药剂效 GLP-1 黏液剂如通过 G 复合物多多肽抗原、质子法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 复合物多多肽胆汁酸触发抗原（TGR5）以外仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它消化不良甲状腺激以次如 YY 多肽、葡萄蔗糖高高血压以次、胃部泌以次、具体联效葡萄蔗糖岛以次（GIP）、肠效葡萄蔗糖酶多肽、葡萄蔗糖泌以次，腹腔活性肠多肽（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶触发多肽（PACAP）的融合确实增高 GLP-1 下降高血压和体型的可作理现象。基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗在其它教育领域的分析方法也受到愈发多的关注，如 1 改进型高血压、蔗糖蔗糖类极度、肠胃性疾病、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂质性肝病（NAFLD）和非酒精性脂质性性疾病（NASH）、甚至神经系统退行性病变等各个方面。

因此，在将会几年基于肠效葡萄蔗糖以次的放射治疗确实并不集中于 2 改进型高血压。这篇文章是 Diabetologia 年初刊「将会 50 年」举办活动评论家系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 年初刊合办五十周年（1965–2015）。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的「当年生和无悔」

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的其发展是降蔗糖最初药剂可作坚实研究课题极为成功且带有代表性的比如说。在人体内研究课题当中断定，药剂和用药后葡萄蔗糖岛以次黏液的增高量完全相同，随后断定这一现象的或许是肠效葡萄蔗糖以次 GIP 和 GLP-1 的起到。研究课题者多肽和提纯了这些多肽甲状腺激以次并通过用药至 2 改进型高血压患儿，由此断定了 GLP-1 的降蔗糖活性。后来，DPP-4 抑制被认定为提高内源性 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有完全相同类改进型的 DPP-4 抑制可以用作，尽管其结构上和药剂代动力学或多或少完全相同，但这些阴离子的药剂效学特点和临床研究大体上相像。各种 GLP-1 萘已选用完全相同的延长模式（如反之亦然、脂质酸侧链、阳离子多多肽大分子以及提纯基于微球的缓效药剂）。

通常，GLP-1 萘可以包含短效（主要操控餐后高血压）和长效（24 全程具备活性、主要操控空腹高血压及减低餐后高血压瞬时）两种药剂。完全相同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑制的特点使得基于肠效葡萄蔗糖岛以次的放射治疗来得个性化。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的期望：以外只能看到的

GLP-1 抗原抑制作用教育领域值得注意的其发展主要集当中在长效药剂（即每周或来得长时间静脉注射一次）和极为简便的给药剂该系统及静脉注射笔电子设备。以外，各种一周一次 GLP-1 抗原抑制作用之当年被仿效或西北面临床研究实验阶段。鉴于其放射治疗窗狭窄，表述为降蔗糖优点和消化不良道副起到二者之间的平衡，比起原有的阴离子，将会的长效 GLP-1 抗原抑制作用大幅度提高治果而副起到减低确实不太确实。

其它还包括粘液植入的微改进型阻碍气化，只能连续 6 个年初或来得长时间拘禁艾塞那多肽。另外，有些国家政府有 GLP-1 萘和坚实葡萄蔗糖岛以次以单独比例混搭的组多肽剂。这种混搭药剂与个别阴离子比起军事优势在于主体上能来得好地操控蔗糖化血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 抗原抑制作用单药剂放射治疗恶心副起到显现出现率来得低。

与开发长效阴离子/药剂的其新趋势相对应，全面反思其放射治疗实用价值甚至短效 GLP-1 萘对于操控餐后高血压也将视作热点。将会阴离子的砹较短效药剂来得短仅 1 ~2 h，这些阴离子确实作为长效 GLP-1 抗原抑制作用或萘对坚实葡萄蔗糖岛以次放射治疗的足量。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和呕吐的显现出现率来得好。以外，一周一次的药剂 DPP-4 抑制也即将研究课题当中。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的期望：以外还并未看到的

给药剂的最初唯一可

用药 GLP-1 只能完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 萘带有较差的降高血压可作理现象，但皮射仍没法使许多患儿高血压恢复正常。经过DPP-4 抑制放射治疗，HbA1c

其它给药剂工具还包括：诱发药剂，但肠胃当中 GLP-1 的局部增殖可作理现象确实限制这种工具；舌头或直肠给药剂，无论如何之当年或多或少反思，但不太确实在临床研究实践当中分析方法；GLP-1 直接进入人体内循环该系统（如膀胱或用药）的给药剂唯一可在将会确实能够全面反思。

减弱内源性 GLP-1 黏液是将会值得反思的战略。以外针对消化该系统 L 复合物质 G 复合物多多肽抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略理论上只能操控高血压，但操控高血压有效的阴离子安全性一比。其它为了让还包括食物预负荷，主要是复合物质成份。事实上，肥胖症开刀内源性 GLP-1 酸度增高了左右 5 – 10 倍，这倾向支持诱发内源性 GLP-1 黏液的基本概念，但是以外还并未断定平庸的诱发 L 复合物质黏液 GLP-1 的工具。

可以现实，在将会 50 年，基因放射治疗确实超过一个广泛的临床研究分析方法技术水平。通过基因放射治疗最初科技，葡萄蔗糖高高血压以次原通过基因放射治疗最初科技（如利用腺病毒）集中于到其它类改进型的复合物质确实会引发内源性 GLP-1 黏液增多。

GIP 抗原抑制作用和诱导剂

由于其只能减弱餐后诱发葡萄蔗糖岛以次黏液的心理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降蔗糖药剂可作。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型高血压患儿当中效葡萄蔗糖岛以次黏液起到并不明显，甚至有媒体 GIP 只能增高葡萄蔗糖高高血压以次技术水平。在高高血压动可作模改进型当中，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降高血压可作理现象，但并无法在 2 改进型高血压患儿当中进行试验。

同时，在啮齿类动可作模改进型当中，GIP 诱导剂只能优化葡萄蔗糖岛情感阻止肠胃性疾病其发展，但正因如此地，这类砷也尚并未在高血压或肠胃性疾病患儿当中进行试验。鉴于 GIP 在效进葡萄蔗糖岛以次黏液和脂质沉积各个方面发挥作用部分同样的可作理现象，我们没法肯定 GIP 抗原抑制作用或诱导剂能发挥放射治疗起到。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类甲状腺激以次也有降蔗糖起到。在动可作模改进型当中，触发葡萄蔗糖高高血压以次抗原只能优化肠胃性疾病和葡萄蔗糖岛以次抵抗。虽然 GIP 和葡萄蔗糖高高血压以次在 2 改进型高血压和肠胃性疾病患儿当中的临床研究放射治疗当中确实并无法观感显现出更多的迹象，但在不久的将来这些甲状腺激以次与 GLP-1 联用确实视作一种在此之后放射治疗战略。通过引发混搭多肽，各种抗原可以复合可作触发或阻断。如胃部泌酸可调以次不仅能触发 GLP-1 也能触发葡萄蔗糖高高血压以次抗原。混搭多肽的多肽使药剂可作对完全相同抗原的具体联最优化。

三重抑制作用可起到于 GLP-1、GIP 和葡萄蔗糖高高血压以次抗原。理论上来说，联合多肽的起到应该不错，然而，由于个体甲状腺激以次起到的复杂性以及每种多肽副起到的反转，相应混搭多肽结构上使体型和高血压操控超过最佳优点仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究当年研究课题向临床研究研究课题的过渡到，由于发挥作用可作种的完全相同，在人体内当中能够相应与完全相同抗原具体联二者之间的平衡以超过最佳优点。

来自消化该系统的其它药剂可作放射治疗各种因以次

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的带有肠效葡萄蔗糖以次起到的甲状腺激以次，其它消化该系统比如说的可作质也进行了蔗糖和热能稳定状态可调，从而视作将会的放射治疗各种因以次。如意指 L 复合物质的甲状腺激以次多肽 YY（PYY）带有较差的抑制食欲的可作理现象，确实为放射治疗肠胃性疾病和 2 改进型高血压备有另外的唯一可。同样，由胃部ε复合物质黏液的色氨酸，只能效进饥饿。

因此，诱导色氨酸的起到确实视作下降体型的有效战略。其他消化不良甲状腺激以次，如胃部泌以次、葡萄蔗糖泌以次、脾收缩以次、腹腔活性肠多肽以及卵巢腺苷酸环化酶触发多肽在心理酸度下可以诱发葡萄蔗糖岛以次黏液。因此，理论上这些甲状腺激以次可以用于 2 改进型高血压的放射治疗。

值得注意有研究课题说明了，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增高和高血压优化有关，确实是通过内源性消化该系统内黏液 L 复合物质的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些抗原也确实视作通过增高 GLP-1 的黏液超过放射治疗旨在的潜在各种因以次。之后，愈发多的迹象说明了消化该系统菌类的改变只能影响葡萄蔗糖岛情感和蔗糖类。因此，可调消化该系统细菌的合组也确实视作将会 2 改进型高血压的放射治疗战略。

从肥胖症外科放射治疗潜能当中断定的药剂可作放射治疗战略

有大量 2 改进型高血压患儿通过外科外科使高血压更为严重，因此，有眼科医生提显现出外科外科可以作为 2 改进型高血压患儿甚至一些神经质肠胃性疾病患儿的不利的放射治疗战略。但考虑到介入放射治疗围住外科期的患病率效用、游离不良及其它并发症，我们并不认为在将会 50 年肥胖症外科将在此期间其发展视作一种广泛分析方法放射治疗大工具。然而，以外的肥胖症外科只能范本以后的研究课题，即镜像术后体内的的甲状腺激以次推移上述情况的药剂可作放射治疗战略。

到以外为止，研究课题全面性在于肠效葡萄蔗糖以次 GIP 和 GLP-1。反思肥胖症开刀高血压更为严重的当年提确实有助于确切其它潜在的保守放射治疗战略的因以次。这些当年提还包括消化不良甲状腺激以次黏液的改变、消化不良道游离和胆汁酸黏液以及消化该系统菌类的推移。此外，消化该系统黏液的复合物质遗传物质，如成纤维复合物质酪氨酸 19 和 21，确实内源性肥胖症开刀高血压的优化。用作药剂理学工具找到外科引发其它遗传物质的推移确实会全面帮助优化高血压和体型。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的安全问题

关于游离心动过速（仅 GLP-1 抗原抑制作用）的曾一度安全性，时有发生葡萄蔗糖腺炎、葡萄蔗糖腺癌、甲状腺癌、肠胃癌、脾炎和肾脏心脏病（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在效用已有美联社。然而，在这各个方面数据之后仍看出显现出来得佳的效用现金流比。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的将会化学麻醉药

以外，基于肠效葡萄蔗糖以次的放射治疗主要集中于 2 改进型高血压，但各种研究课题之当年看出显现出这些药剂可作在其它化学麻醉药各个方面有来得广阔的期望。基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗将会的一个相符化学麻醉药为蔗糖耐量毁损（IGT）或空腹高血压毁损（IFG）。已有美联社对于肠胃性疾病和蔗糖蔗糖类毁损的年轻人，GLP-1 抗原抑制作用只能预防高血压的时有发生，放射治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有特别是在实验上会 DPP-4 抑制对蔗糖蔗糖类紊乱的个体有潜在的来得全面。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的性疾病，因而也无法常规的药剂可作放射治疗指征，这也是这类年轻人药剂可作放射治疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的表述或多或少主观，这种较仅仅的形态学工具在将会能够反思。

妊娠期高血压阿兹海默的妇人、多囊卵巢遗传性妇人、其它 2 改进型高血压的高危年轻人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠效葡萄蔗糖以次放射治疗当中单单。

以外，肠胃性疾病的时有发生和流行之当年超过了结核病的相对。GLP-1 抗原抑制作用值得注意在部分国家政府被批复用于放射治疗肠胃性疾病，以后也有来得多这各个方面的分析方法。GLP-1 抗原抑制作用原有的剂量和剂改进型能否下降体型将证明其为肠胃性疾病的终身放射治疗工具。这种放射治疗的潜在来得全面（曾一度体型下降、阻止高血压和高血压并发症还包括肠胃事件）需在大改进型临床研究实验当中全面有效性。但性疾病早期的年轻人观感显现出的来得全面确实并不在晚期有组织损伤之当年其发展到与此相反时显现出现。

值得注意的一些研究课题说明了，可以作为 1 改进型高血压患儿葡萄蔗糖岛以次放射治疗的辅助放射治疗优化患儿高血压操控。这种联合放射治疗在将会 50 年是否只能在此期间用作还将取决于在其它各个方面是否或多或少改进，如免疫放射治疗或诱导葡萄蔗糖岛以次给药剂该系统。

基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的各种肠胃整部的研究课题以外即将进行。如果这些研究课题结果看出有肠胃各个方面的单单，即使高血压无法明显完全相同，基于肠效葡萄蔗糖以次的药剂可作确实在胃癌放射治疗当中分析方法广泛。然而，到以外为止已完成的肠胃整部实验并未看出显现出 DPP-4 抑制有明显的肾脏保护起到，部分或许确实是研究课题建筑设计、病人为了让和实验停留时间的局限性。曾一度放射治疗或 GLP-1 萘是否也观感如此无论如何还尚不相符。

之后，神经系统退行性病变将会确实视作基于肠效葡萄蔗糖以次放射治疗的一个化学麻醉药。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他神经系统退行性性疾病的动可作模改进型当中有组织学和动态给予优化。值得注意，也有美联社霍奇金病患儿的遗忘和运动障碍也很一比，从而上会基于肠效葡萄蔗糖以次麻醉药在这一教育领域的放射治疗实用价值。

如何全面提高肠效葡萄蔗糖以次教育领域今后的研究课题？

自 GLP-1 首次认定为葡萄蔗糖岛以次效泌剂已无论如何 30 年。许多心理学的认识和放射治疗工具来自于一些坚实研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生可作学可作理现象当中许多最初问题将在将会给予可否。将会 50 年，我们期盼看到来得多基于 GLP-1 及具体多肽特点的放射治疗工具，随着化学麻醉药的范围住扩大而不再仅限于降蔗糖放射治疗，根据患儿的能够为了让最佳的放射治疗工具。无论如何之当年显现出现了许多令人惊叹的结果，将会一些意料之外的断定确实极为效进该教育领域的全面其发展。

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编辑： 杨茜