Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键成果年度回顾

胃痛成人教育领域关键因素实质性年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中所所获取的关键因素实质性，在这些文章中所，该成人教育领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项关键因素实质性，概述了它们的流行病学影响，以及对当前和未来学术研究的影响。

该年度回顾在线发表于风湿成人教育领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将带您领略胃痛成人教育领域依托实质性的精彩内容。

1-哮喘的传染病和放射治疗

2018 年，哮喘猝死的放射治疗获取了重大实质性，出现了一种最初由护士催生的引低血液痛风的管理工作法则，并有证词表明别嘌呤醇和也许比非布司他具有更好的心肾脏安全特质。

关键因素实质性：

以护士为催生的护理可以改善哮喘患儿的治果，而且具有形同本效益 1

非布司他在哮喘和心肾脏哮喘患儿中所应以严肃采用 2

IL-1β抑制桑德斯单抗可以传染病哮喘猝死而不偏离血液痛风高水平 3

哮喘的管理工作促请

编号

推荐意见

1

医疗职员需提供医疗就其信息，做到患儿成人教育工作

医疗职员采用胃痛学会血液痛风促请进行合格放射治疗，进而提供必要的哮喘管理工作

补救患儿对哮喘的看法，并向他们提供有关哮喘的形式、原因、关联、后果和放射治疗方案的信息

2

评估哮喘的相当严重程度和肺炎

哮喘的相当严重程度可以通过哮喘石的假定或技术手段上的风化来评估

对心肌梗死、糖尿病、慢特质肾脏哮喘、心肾脏哮喘、肥胖等共病应以进行筛查和适当放射治疗

3

基本上血液痛风浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、风化特质哮喘患儿 5 mg/dl

4

开始引痛风放射治疗

根据假定的肺炎选择引低痛风放射治疗和是从放射治疗的剂量

采用别嘌呤醇和作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时假定心肾脏哮喘的患儿需要严肃

确保患儿对也许在开始引低痛风放射治疗其间频密发生的哮喘猝死有传染病措施，有传染病哮喘猝死的行动计划

5

监测血液痛风和滴定痛风放射治疗以达到目标

每月监测血液痛风，直到达到目标

频密的随访患儿也许有效地坚持放射治疗

确保引痛风放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会新陈代谢是 RA 潜在的靶向放射治疗捷径

依然细胞会新陈代谢一直是生态学的依托，但在过去的十年中所，我们逐渐预见细胞会生器物能量学在调节抗体细胞会功能特别的重要特质。2018 年的的系统学术研究已经忽视细胞会新陈代谢是类风湿关节炎的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控病变的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中所细胞会新陈代谢调节基质和抗体细胞会的病变过程，如下示意图附注。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节形同纤维细胞会样滑薄膜细胞会的侵袭特质。通过羟化酶蛋白 GPR91 转化成的羟化酶诱导肾脏壁细胞会的肾脏生形同，通过低氧诱导位点 1α(HIF1α) 调节肾脏肾脏壁生长位点 (VEGF) 生形同。造血细胞会会中所灭活脂质选择特质磷酸化 3β(GSK3β) 加剧磷酸化和水解磷酸化增加，活特质氧生形同增加，线粒体薄膜电位增加，线粒体就其薄膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素实质性：

形同纤维细胞会样滑薄膜细胞会超磷酸化，传达大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其侵袭特异特质；阻断 HK2 是一种最初放射治疗策略 1

通过羟化酶蛋白 GPR91 进食的羟化酶诱导肾脏壁细胞会的肾脏生形同特异特质，通过低氧诱导位点 1α内源性肾脏肾脏壁生长位点分泌，加剧迁移、侵袭和肾脏显现出来增加 2

在类风湿特质关节炎和冠状动脉哮喘中所，脂质选择特质磷酸化 3β捷径内源性依赖于内质网到线粒体输送钙，细胞会会的新陈代谢活动增加 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风的系统中所微生器物组的作用

系统特质性疾病（SLE）是多器官自身抗体哮喘的凸显，它是由宿主防御捷径的过度活化和对最基本的一个人组形同部分的抗体识别招致。在 2018 年，十二指肠抗体和候选病原体的失调扩张形同为 SLE 中风的系统中所核心内容的关键因素实质性。

关键因素实质性：

在狼疮易感小鼠和系统特质性疾病 (SLE) 患儿亚群中所，病原体从小肠转移到肝，也许特别设计干扰素就其基因的传达和自身抗体的转化形同 1

对亚基 Ro60 的原始微生器物共栖同义器物进行抗体顺利完成，可使易感变异转化形同生理自身抗体和哮喘就其的自身抗体 2

与干燥综合征患儿相像，SLE 患儿十二指肠肠道丰富特质受限；相对于之下，这两组患儿的口腔肠道组形同有很大歧异 3

下面是也许招致 SLE 中风的致病生器物的系统示意示意图：在健康许多人中所，十二指肠屏障完好，由多种器物种组形同的十二指肠肠道处于经年累月长时间。发生明显的系统特质性疾病 (SLE) 也许与十二指肠肠道丰富特质受限和十二指肠屏障受损有关，从而加剧许多不同的肠道就其的抗体失调。微生器物转移到引流上皮细胞会和肝可加剧芳基烃蛋白 (AhR) 系统的激活、I M-干扰素 (IFN) 就其基因的传达增加以及自身抗体的转化形同。早期十二指肠定植形形同 B 细胞会托，并且有效地微生器物群器物种的平衡和对牵涉到自身抗体中风衍生器物的人类自身抗原的微生器物直向同义器物的诱因。暴露于微生器物直系同义器物可以造形同了自身抗体（例如丝氨酸核蛋白 Ro60）的转化形同。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑制来改进放射治疗

Wnt 频谱神经捷径是目前用于颚骨质疏松症的合形同新陈代谢治疗法的目标。2018 年的学术研究探究了更多关于内源特质支配 Wnt 就其频谱神经的信息，包括天然 Wnt 抑制的系统和最初合形同新陈代谢频谱通路，可以用来补救问题当前放射治疗促使的挑战。

关键因素实质性：

内源特质 Wnt 抑制在颚骨中所的回落，这也许是抗硬化蛋白治疗法的合形同新陈代谢作用的应以用软件期原因，也也许是抗 Dickkopf 就其蛋白 1 治疗法的实际效用的原因 1-2

Wnt1 频谱通路也许是一种最初低密度脂蛋白蛋白就其蛋白 5 (LRP5) 独立的合形同新陈代谢捷径 3

以前认为刚毛氨醇和-1-环氧是萘位点，那时候也许是抗转化成放射治疗的靶点 4

针对定格 Wnt 频谱神经的治疗法促使的挑战有很多：针对低密度脂蛋白蛋白就其蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的抗硬化剂放射治疗的初始剂量虽然是合形同新陈代谢的，但会造形同了天然 Wnt 抑制的回落，并在后续相同剂量的放射治疗中所被放大。随着时间的更长，这种回落抑制了放射治疗的合形同新陈代谢作用，加剧「放射治疗应以用软件」。2018 年确定了包含 Wnt 频谱转导和刚毛氨醇和-1-环氧频谱捷径在内的合形同（或半合形同）频谱捷径。这些捷径是不是受到天然 Wnt 抑制回落的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抑制回落的其他法则是阻断多种抑制或过渡到无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择特质 JAK 抑制时期的到来

Janus 磷酸化（JAK）抑制（jakinibs）通过大量细胞会位点靶向下游频谱神经，可必要放射治疗自身抗体特质哮喘和风湿特质哮喘。那时候已经研发出最初 JAK 抑制，可以选择特质抑制变异 JAK 细胞会捷径，包括更窄细胞会位点谱，但这些抑制与现有药器物相对于如何？

关键因素实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择特质抑制，在银屑病关节炎的放射治疗中所突出，且从未意想不到的安全特质问题 1

酮类类抗炎药拒绝接受的强直特质脊柱炎患儿采用 Filgotinib 突出 2

2 个 III 期流行病学研究证明选择特质 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的必要特质 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇