基于肠促胰素的皮质醇控制：未来 50 年的发展

肠促糖原素在（Incretin）是一类在营养微量元素在物质兴奋下，由消化系统内荷尔蒙细胞膜制备荷尔蒙的荷尔蒙，可通过促使β细胞膜的荷尔蒙荷尔蒙、抑制作用α细胞膜不适当的糖原升糖素在荷尔蒙、迟滞胃排空及抑制作用血糖等多个唯一可进行机体体温一个系统平衡。

在过往的十年里，基于肠促糖原素在的外科手术本品物，包含糖原高体温素在样小分子 1（GLP-1）抗原低剂量和二小分子基小分子酶（DPP-4）衍生物，提高了对 2 改进型肾病的既有管理。现之前的外科手术可选择包含长效 GLP-1 抗原低剂量、GLP-1 酰胺和典范荷尔蒙以举例来说比例组合的复合本品以及皮下植入的可长时间输注 GLP-1 抗原低剂量的微改进型渗透泵。

越来越有利于，本品或粉尘 GLP-1 酰胺有似乎视作现实。此外，本品促 GLP-1 荷尔蒙剂如通过 G 蛋白质萘抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 蛋白质萘胆汁酸发挥作用于抗原（TGR5）现之前仍在研究成果之前。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 小分子、糖原高体温素在、胃泌素在、依赖性促荷尔蒙（GIP）、肠促糖原酶小分子、糖原泌素在，血管活性肠小分子（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶发挥作用于小分子（PACAP）的结合似乎降低 GLP-1 减少体温和身改进型的现像。基于肠促糖原素在外科手术在其它行业的应用领域也受到越来越多的注意，如 1 改进型肾病、糖代谢极其、成年人、多囊卵巢syndrome、非酒精性脂肪性肺病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经凋亡病变等多方面。

因此，在越来越有利于几年基于肠促糖原素在的外科手术似乎极为局限 2 改进型肾病。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「越来越有利于 50 年」活动评论系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素在外科手术的「前世和今生」

基于肠促糖原素在外科手术的转型是降糖新近本品物典范研究成果非常事与愿违且有着纪念性的例子。在化学物质研究成果之前辨认出，本品和静脉注射后荷尔蒙荷尔蒙的降低量完全相同，随后辨认出这一现象的原因是肠促糖原素在 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。研究成果者制备和制备了这些小分子荷尔蒙并通过静脉注射至 2 改进型肾病病患者，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 衍生物被证实为提高游离 GLP-1 的适当唯一可。

时至今日，有完全相同一般来说的 DPP-4 衍生物可以适用，尽管其结构和本品代动力学有所完全相同，但这些中间体的本品效学机能性和外科大略完全相同。各种 GLP-1 酰胺已采用完全相同的该线模式（如交换、脂肪酸侧链、吡咯萘大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

举例来说，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要遏制餐后体温）和长效（24 天内具备活性、主要遏制空腹体温及减少餐后体温波动）两种本品。完全相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 衍生物的机能性使得基于肠促荷尔蒙的外科手术越来越为新颖。

基于肠促糖原素在外科手术的前景：现之前必须见到的

GLP-1 抗原低剂量行业值得注意的转型主要集之前在长效本品（即每周或越来越长间隔时间注射一次）和越发便捷的给本品系统及注射笔设备。现之前，各种一周一次 GLP-1 抗原低剂量现在被自行设计或处于外科试验之前。鉴于其外科手术拱形低矮，定义为降糖效用和胃消化系统副发挥作用之间的恒定，相对既有的中间体，越来越有利于的长效 GLP-1 抗原低剂量进一步提高治果而副发挥作用减少似乎不太似乎。

其它包含皮下植入的微改进型渗透泵，必须连续 6 个月或越来越长间隔时间释放艾塞那小分子。另外，有些发展中国家有 GLP-1 酰胺和典范荷尔蒙以举例来说比例复合的组合剂。这种复合本品与个别中间体相对优势在于既有上能必须地遏制半乳糖血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 抗原低剂量单本品外科手术焦虑副发挥作用造出现百余人越来越低。

与共同开发长效中间体/本品的转型趋势相对应，有利于深入探讨其外科手术前瞻性甚至短效 GLP-1 酰胺对于遏制餐后体温也将视作近来。越来越有利于中间体的半衰期较短效本品越来越短极少 1 ~2 h，这些中间体似乎作为长效 GLP-1 抗原低剂量或酰胺对典范荷尔蒙外科手术的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是焦虑和痉挛的造出现百余人低。现之前，一周一次的本品 DPP-4 衍生物也正要研究成果之前。

基于肠促糖原素在外科手术的前景：现之前还未见到的

给本品的新近唯一可

静脉注射 GLP-1 必须基本上使体温恢复正常，且 GLP-1 酰胺有着较佳的降体温现像，但皮射仍很难使许多病患者体温恢复正常。经过DPP-4 衍生物外科手术，HbA1c

其它给本品原理包含：粉尘本品，但肺之前 GLP-1 的角化细胞分裂现像似乎上限这种原理；口腔或尿道给本品，过往现在有所深入探讨，但不太似乎在外科实践之前应用领域；GLP-1 直接进入化学物质循环系统（如腹膜或静脉注射）的给本品唯一可在越来越有利于似乎需要有利于深入探讨。

增强游离 GLP-1 荷尔蒙是越来越有利于值得深入探讨的策略性。现之前针对消化系统 L 细胞膜 G 蛋白质萘抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上必须遏制体温，但遏制体温适当的中间体相容性一比。其它可选择包含微量元素在亦同承受，主要是蛋白质质成分。事实上，健美切除后游离 GLP-1 沸点降低了约 5 – 10 倍，这强烈背书兴奋游离 GLP-1 荷尔蒙的理论依据，但是现之前还未辨认出理想的兴奋 L 细胞膜荷尔蒙 GLP-1 的原理。

可以或许，在越来越有利于 50 年，基因外科手术似乎超造出一个尤其的外科应用领域水准。通过基因外科手术电子技术，糖原高体温素在原通过基因外科手术电子技术（如透过腺病毒）转移到其它一般来说的细胞膜似乎会导致游离 GLP-1 荷尔蒙激增。

GIP 抗原低剂量和拮抗剂

由于其必须增强餐后兴奋荷尔蒙荷尔蒙的荷尔蒙发挥作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖本品物。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型肾病病患者之前促荷尔蒙荷尔蒙发挥作用极为明显，甚至有报导 GIP 必须降低糖原高体温素在水准。在高体温动物模改进型之前，化学修饰的 GIP 酰胺有着一定的降体温现像，但并很难在 2 改进型肾病病患者之前展开飞行测试。

同时，在啮齿类动物模改进型之前，GIP 拮抗剂必须提高人体内情感阻止成年人转型，但比如说地，这类化物也尚未在肾病或成年人病患者之前展开飞行测试。鉴于 GIP 在促使荷尔蒙荷尔蒙和脂肪沉积多方面存在部分相反的现像，我们很难肯定 GIP 抗原低剂量或拮抗剂能发挥外科手术发挥作用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类荷尔蒙也有降糖发挥作用。在动物模改进型之前，发挥作用于糖原高体温素在抗原必须提高成年人和荷尔蒙抵抗。虽然 GIP 和糖原高体温素在在 2 改进型肾病和成年人病患者之前的外科外科手术之前似乎并很难展现造出足够的证据，但在不久的本来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用似乎视作一种新近的外科手术策略性。通过产生复合小分子，各种抗原可以多肽发挥作用于或阻断。如胃泌酸平衡素在不极少能发挥作用于 GLP-1 也能发挥作用于糖原高体温素在抗原。复合小分子的制备使本品物对完全相同抗原的亲和力最优化。

三重低剂量可发挥作用于 GLP-1、GIP 和糖原高体温素在抗原。理论上来说，联合小分子的发挥作用应该不错，然而，由于个体荷尔蒙发挥作用的技术性以及每种小分子副发挥作用的叠加，调整复合小分子结构使身改进型和体温遏制超造出最佳效用仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是外科前研究成果向外科研究成果的过渡，由于存在物种的完全相同，在化学物质之前需要调整与完全相同抗原亲和力之间的恒定以超造出最佳效用。

来自消化系统的其它本品物外科手术靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被证实为最重要的有着肠促糖原素在发挥作用的荷尔蒙，其它消化系统来源的物质也进行了糖和能量一个系统平衡，从而视作越来越有利于的外科手术靶标。如来源于 L 细胞膜的荷尔蒙小分子 YY（PYY）有着较佳的抑制作用血糖的现像，似乎为外科手术成年人和 2 改进型肾病提供另外的唯一可。相反，由胃ε细胞膜荷尔蒙的色氨酸，必须促使饥饿。

因此，拮抗色氨酸的发挥作用似乎视作减少身改进型的适当策略性。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌素在、糖原泌素在、膀胱收缩素在、血管活性肠小分子以及下丘脑腺苷酸环化酶发挥作用于小分子在荷尔蒙沸点下可以兴奋荷尔蒙荷尔蒙。因此，理论上这些荷尔蒙可以用于 2 改进型肾病的外科手术。

值得注意有研究成果说明了，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点降低和体温提高有关，似乎是通过介导消化系统内荷尔蒙 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些抗原也似乎视作通过降低 GLP-1 的荷尔蒙超造出外科手术目的的潜在靶标。最后，越来越多的证据说明了消化系统消化系统的改变必须影响人体内情感和代谢。因此，平衡消化系统细菌的组制备也似乎视作越来越有利于 2 改进型肾病的外科手术策略性。

从健美切除外科手术经验之前辨认出的本品物外科手术策略性

有大量 2 改进型肾病病患者通过外科切除使肾病缓解，因此，有心理医生提造出外科切除可以作为 2 改进型肾病病患者甚至一些病态成年人病患者的利于的外科手术策略性。但难以实现介入外科手术围切除期的死亡百余人相容性、释放造出妨碍及其它心肌梗死，我们极为认为在越来越有利于 50 年健美切除将在此期间转型视作一种尤其应用领域外科手术大原理。然而，现之前的健美切除必须指导以后的研究成果，即复制术后体内的的荷尔蒙变化情况的本品物外科手术策略性。

到现之前为止，研究成果重点在于肠促糖原素在 GIP 和 GLP-1。深入探讨健美切除后肾病缓解的机能似乎有助于确定其它潜在的自由派外科手术策略性的主因。这些机能包含胃肠荷尔蒙荷尔蒙的改变、胃消化系统释放造出和胆汁酸荷尔蒙以及消化系统消化系统的变化。此外，消化系统荷尔蒙的介导，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，似乎介导健美切除后体温的提高。适用本品理学原理找到切除导致其它因子的变化似乎会有利于帮助提高体温和身改进型。

基于肠促糖原素在外科手术的必需问题

关于游离心动过速（极少 GLP-1 抗原低剂量）的长时间相容性，频发糖原腺炎、脑癌、甲状腺癌、复发、膀胱炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在相容性已是报道。然而，在这多方面数据最后仍显示造出良好的相容性现金流比。

基于肠促糖原素在外科手术的越来越有利于用药

现之前，基于肠促糖原素在的外科手术主要局限 2 改进型肾病，但各种研究成果现在显示造出这些本品物在其它用药多方面有越来越为广阔的前景。基于肠促糖原素在外科手术越来越有利于的一个确切用药为糖耐量损坏（IGT）或空腹体温损坏（IFG）。已是报道对于成年人和糖代谢损坏的这群人，GLP-1 抗原低剂量必须亦同防肾病的频发，外科手术间隔时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验高亮 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并很难公认为确实的疾病，因而也很难常规的本品物外科手术指征，这也是这类这群人本品物外科手术的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的分类原理在越来越有利于需要反思。

妊娠期肾病病史的青年人、多囊卵巢syndrome青年人、其它 2 改进型肾病的高危这群人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促糖原素在外科手术之前获益。

现之前，成年人的频发和流行现在超造出了流行病的往往。GLP-1 抗原低剂量值得注意在部分发展中国家被同意用于外科手术成年人，以后也有越来越多这多方面的应用领域。GLP-1 抗原低剂量既有的本品和剂改进型能否减少身改进型将证明其为成年人的终身外科手术原理。这种外科手术的潜在其所（长时间身改进型减少、阻止肾病和肾病心肌梗死包含哮喘事件）需在大改进型外科实验之前有利于验证。但疾病现代的这群人展现造出的其所似乎极为在晚期组织损伤现在转型到不可逆转时造出现。

值得注意的一些研究成果说明了，可以作为 1 改进型肾病病患者荷尔蒙外科手术的辅助外科手术提高病患者体温遏制。这种联合外科手术在越来越有利于 50 年究竟必须在此期间适用还将有所完全相同在其它多方面究竟有所改进，如免疫外科手术或闭环荷尔蒙给本品系统。

基于肠促糖原素在外科手术的各种哮喘结尾的研究成果现之前正要展开。如果这些研究成果结果显示有哮喘多方面的获益，即使体温很难明显完全相同，基于肠促糖原素在的本品物似乎在冠心病外科手术之前应用领域尤其。然而，到现之前为止未完成的哮喘结尾试验未显示造出 DPP-4 衍生物有明显的心脏保护发挥作用，部分原因似乎是研究成果设计、医护人员可选择和试验持续间隔时间的局限。长时间外科手术或 GLP-1 酰胺究竟也展现如此现在还尚不明确。

最后，神经凋亡病变越来越有利于似乎视作基于肠促糖原素在外科手术的一个用药。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、脑癌和其他神经凋亡疾病的动物模改进型之前组织学和机能获得提高。值得注意，也有报道脑癌病病患者的清醒和运动障碍也有所提高，从而高亮基于肠促糖原素在治疗在这一行业的外科手术前瞻性。

如何有利于提高肠促糖原素在行业今后的研究成果？

自 GLP-1 首次证实为荷尔蒙促泌剂已过往 30 年。许多荷尔蒙学的熟识和外科手术原理来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学现像之前许多新近问题将在越来越有利于获得疑问。越来越有利于 50 年，我们努力见到越来越多基于 GLP-1 及具体小分子机能性的外科手术原理，随着用药的区域内扩展而不再极少限于降糖外科手术，根据病患者的需要可选择最佳的外科手术原理。过往现在造出现了许多令人惊叹的结果，越来越有利于一些意料之外的辨认出似乎越发促使该行业的有利于转型。

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编辑： 杨茜