Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键因素进展年度回顾

胃痛行业这两项变成效大奖详述为我们看出了在基本上的 2018 年里面所取得的这两项变成效，在这些文章里面，该行业的主要专家描述了他们分派的本大奖 3-5 项这两项变成效，概述了它们的临床制约，以及对意味著和未来学术研究的制约。

该大奖详述在线发表于风湿行业权威学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（制约表征 IF：15.661）上，小编将带您饱览胃痛行业前沿变成效的精彩内容。

1-哮喘的预防和用药

2018 年，哮喘发烧的用药取得了重大变成效，造出现了一种最初由护士相互竞争的引低毒素钙的管理工作方法，并有证据表明别嘌呤羟基有可能比非布司他具有更为好的哮喘耐用性。

这两项变成效：

以护士为相互竞争的护理可以改善哮喘高血压的治果，而且具有变生产成本效益 1

非布司他在哮喘和哮喘哮喘高血压里面其所果断适用 2

IL-1β酶可抑制剂丹尼斯单防可以预防哮喘发烧而不愈演愈烈变化毒素钙水平 3

哮喘的管理工作建议

编号

延揽意见

1

保健管理人员需透过保健具体讯息，做好高血压普及教育工作

保健管理人员适用胃痛学不会毒素钙建议进行时达标用药，进而透过有效率的哮喘管理工作

消除高血压对哮喘的看法，并向他们透过有关哮喘的并不一定、原因、关联、后果和用药消除方案的讯息

2

评核哮喘的比较严重程度和出血

哮喘的比较严重程度可以通过哮喘石的依赖于或影像学上的崩塌来评核

对高血压、肾病、慢性肿瘤哮喘、哮喘哮喘、肥胖等共病其所进行时筛查和适当用药

3

基本上毒素钙溶解度的前提

一般高血压 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、崩塌性哮喘高血压 5 mg/dl

4

开始引钙用药

根据依赖于的出血选择引低钙用药和是从用药的血糖浆

适用别嘌呤羟基作为一线用药

非布司他用药同时依赖于哮喘哮喘的高血压需要果断

确保高血压对有可能在开始引低钙用药期间频繁愈演愈烈的哮喘发烧有预防措施，有预防哮喘发烧的最终目标

5

造出现异常毒素钙和滴定钙用药以达到前提

每月造出现异常毒素钙，直到达到前提

频繁的随访高血压有可能借以坚决用药

确保引钙用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白引解是 RA 潜在的小分子用药必需

当今蛋白引解仍然是生若无体学的前沿，但在基本上的十年里面，我们逐渐意识到蛋白生若无体热量学在缓冲特异性蛋白功能方面的重要性。2018 年的前提学术研究仍未强调蛋白引解是类风湿关节炎的潜在用药靶点。

如何通过新陈引解来介导增生的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 里面蛋白引解缓冲基质和特异性蛋白的增生更为进一步，如下图附注。己糖浆还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 蛋白内 RA 关节变成纤维蛋白所发滑膜蛋白的摧残性。通过羟化酶肽 GPR91 释放出来的羟化酶抑止内皮蛋白的腹腔聚合，通过低氧抑止表征 1α(HIF1α) 缓冲腹腔内皮激酶 (VEGF) 聚合。浆细胞巨噬蛋白里面灭活皮质羟基酪氨酸还原酶 3β(GSK3β) 引发底物和氧化磷酸化降低，特异性蛋白聚合降低，线粒体膜电位降低，线粒体具体膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项变成效：

变成纤维蛋白所发滑膜蛋白超底物，表达大量己糖浆还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，蛋白内其摧残表型；堵塞 HK2 是一种最初用药策略性 1

通过羟化酶肽 GPR91 摄取的羟化酶抑止内皮蛋白的腹腔聚合表型，通过低氧抑止表征 1α蛋白内腹腔内皮激酶分泌，引发搬迁、摧残和腹腔萌发降低 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉哮喘里面，皮质羟基酪氨酸还原酶 3β必需蛋白内依赖于内质网到线粒体运钙，巨噬蛋白的引解活动降低 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌前提里面微生若无体组的依赖性

系统化红斑脱发（SLE）是多器官自身特异性哮喘的体现，它是由宿主防御必需的过度活化和对最原则上的肉体组变成部分的特异性识别引起。在 2018 年，排泄特异性和候选流感病毒的失调崛起沦为 SLE 胃癌前提里面最前沿的这两项变成效。

这两项变成效：

在脱发易感激素和系统化红斑脱发 (SLE) 高血压亚群里面，流感病毒从消化道转移到消化系统，有可能驱动干扰素具体基因的表达和自身流感病毒的激发 1

对核糖浆体 Ro60 的类似病菌共栖就是指若无进行时特异性启动，可使易感群体激愈演愈烈理反应自身特异性和哮喘具体的自身特异性 2

与干旱综合征高血压相似，SLE 高血压排泄病原体多所发性受限；远比，这两台高血压的口腔病原体组变成有很大差异 3

下面是有可能引起 SLE 胃癌的致病生若无体前提示意图：在心理健康人群里面，排泄屏障仅存，由多种若无种组变成的排泄病原体位处动态最大限度状态。愈演愈烈突造出的系统化红斑脱发 (SLE) 有可能与排泄病原体多所发性受限和排泄屏障受损有关，从而引发许多不同的病原体具体的特异性失调。病菌转移到竖井淋巴结和消化系统可引发磺酸烃肽 (AhR) 系统的应答、I 型干扰素 (IFN) 具体基因的表达降低以及自身流感病毒的激发。早期排泄定植过渡到 B 蛋白库，并且借以微生若无体群若无种的最大限度和对牵涉到自身特异性胃癌变成因的生物自身防原的病菌直向就是指若无的依赖性。暴露于病菌直系就是指若无可以引发自身流感病毒（例如核糖浆核复合若无 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 酶可抑制剂来优化用药

Wnt 回波作用于必需是现在用于头骨质疏松症的合变成引解临床的前提。2018 年的学术研究阐明了更为多关于不可逆高度集中 Wnt 具体回波作用于的讯息，包括天然 Wnt 可抑制前提和最初合变成引解回波路中，可以用来克服意味著用药助长的挑战。

这两项变成效：

不可逆 Wnt 酶可抑制剂在头骨里面的大幅提高，这有可能是防薄片复合若无临床的合变成引解依赖性的的平台期原因，也有可能是防 Dickkopf 具体复合若无 1 临床的有限功效的原因 1-2

Wnt1 回波路中有可能是一种最初低密度脂复合若无肽具体复合若无 5 (LRP5) 独立的合变成引解必需 3

从前指出管状氨羟基-1-酯类是偶联表征，现在有可能是防释放出来用药的靶点 4

针对经典 Wnt 回波作用于的临床助长的挑战有很多：针对低密度脂复合若无肽具体复合若无 5 (LRP5) 蛋白内的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的防薄片剂用药的初始血糖浆虽然是合变成引解的，但不会引发天然 Wnt 酶可抑制剂的大幅提高，并在全面性相同血糖浆的用药里面被放大。随着时间的变长，这种大幅提高可抑制了用药的合变成引解依赖性，引发「用药的平台」。2018 年确定了包涵 Wnt 回波转导和管状氨羟基-1-酯类回波必需在内的合变成（或半合变成）回波必需。这些必需是否是受到天然 Wnt 酶可抑制剂大幅提高的限制尚不相符。攻占 Wnt 酶可抑制剂大幅提高的其他方法是堵塞多种酶可抑制剂或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 酶可抑制剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）酶可抑制剂（jakinibs）通过大量蛋白表征小分子下游回波作用于，可有效率用药自身特异性性哮喘和风湿性哮喘。现在仍未研制造出最初 JAK 酶可抑制剂，可以依赖性可抑制群体 JAK 蛋白必需，拥有更为窄蛋白表征谱，但这些酶可抑制剂与除此以外药若无相比如何？

这两项变成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性酶可抑制剂，在银屑病关节炎的用药里面显著，且没有意想不到的耐用性问题 1

非甾体类防炎药无效的强直性脊柱炎高血压转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的系统化 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇